イーケプラ Q&A

部分発作（二次性全般化発作を含む）に対しては、本剤の単剤使用が可能です。
強直間代発作に対しては、承認されている効能又は効果は併用療法であり、単剤療法の適応はありません。
てんかん重積状態に対しては、電子化された添付文書上、単剤投与・併用投与の規定はありません。
イーケプラ点滴静注500mgのてんかん重積状態への単剤使用は可能です。ただし、てんかん重積状態への使用は、診療ガイドラインを参考とし、本剤の投与が適切と判断される患者に投与してください。

参考情報

本剤の効能又は効果は以下のとおりです。

【効能又は効果】

錠・ドライシロップ

・てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）
・他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法　

点滴静注

〇一時的に経口投与ができない患者における、下記の治療に対するレベチラセタム経口製剤の代替療法
・てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）　
・他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法
〇てんかん重積状態

2022年12月改訂
MED-JP--2200012

(1) 生後1カ月以上の小児から成人までのてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）と、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない4歳以上の小児から成人までのてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法の適応を有しています。
・国内臨床試験における部分発作に対するレベチラセタム単剤投与時の発作消失患者（6ヵ月間）は73.8%でした。海外臨床試験において対照薬との非劣性が認められました。
・国内臨床試験における部分発作に対する併用投与時において、成人でのプラセボ群に対する部分発作回数現象率は1000mg群で18.8％、3000mg群で23.0％でした。小児における部分発作回数減少率は生後1 ヵ月～4 歳未満で24.2％、4～16 歳未満で43.2%でした。
・国内臨床試験における強直間代発作に対するレベチラセタム併用投与時の発作回数減少率（中央値）は成人で77.0％でした。4 歳以上の小児では56.5%でした。
(2)臨床推奨用量から投与開始できます。
(3) 他の抗てんかん薬＊１をはじめ、他剤＊２の血漿中濃度に影響しませんでした。
＊1：カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド
＊2：経口避妊薬、ジゴキシン、ワルファリン、プロベネシド
(4)シナプス小胞蛋白2A(SV2A)に結合することにより抗てんかん作用を発揮する、既存の抗てんかん薬とは異なる作用機序をもつ抗てんかん薬です。
(5)てんかん診療ガイドライン2018（日本神経学会）の新規発症の成人てんかんにおいて、部分発作の第一選択薬、強直間代発作の第二選択薬として推奨されています。
(6)副作用発現情報
重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、薬剤性過敏症症候群、重篤な血液障害、肝不全、肝炎、膵炎、攻撃性、自殺企図、横紋筋融解症、急性腎障害、悪性症候群があらわれることがあります。主な副作用として鼻咽頭炎、傾眠、頭痛、浮動性めまいなどが報告されています。

2023年6月作成
MED-JP--2200012

1.一時的に経口投与ができないてんかん患者に対するレベチラセタム経口製剤の代替療法薬であり、また、てんかん重積状態の成人患者に対する治療薬です。
2.経口剤（錠剤、ドライシロップ剤）の代替製剤として、経口剤と同じ1日用量及び投与回数で臨床推奨用量から治療が可能です。
3.生後1ヵ月以上の小児から成人までのてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）と、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない4歳以上の小児から成人までのてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法の適応*1を有しています。
＊1 一時的に経口投与ができない患者におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法
･国内臨床試験における成人てんかん患者（16歳以上）の部分発作に対するレベチラセタム単剤投与時の発作消失患者（6カ月間）は73.8%でした。海外臨床試験において対照薬との非劣性が認められました（経口投与）。
・国内臨床試験における部分発作に対する併用投与時において、成人でのプラセボ群に対する部分発作回数減少率は1000mg群で18.8％、3000mg群で23.0％でした。小児における部分発作回数減少率は生後1ヵ月以上4歳未満で24.2％、4歳以上16歳未満で43.2％でした（経口投与）。
・国内臨床試験における強直間代発作に対するレベチラセタム併用投与時の発作回数減少率（中央値）は成人で77.0％でした。4歳以上の小児では56.5％でした（経口投与）。
4.公知申請により、てんかん重積状態の成人患者に対する適応を取得しました。
5.他の抗てんかん薬*2をはじめ、他剤*3の血漿中濃に影響しませんでした（経口投与）。
＊2：カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド
＊3：経口避妊薬、ジゴキシン、ワルファリン、プロベネシド
6.シナプス小胞蛋白2A(SV2A)に結合することにより抗てんかん作用を発揮する、既存の抗てんかん薬とは異なる作用機序をもつ抗てんかん薬です。
7. てんかん診療ガイドライン2018 追補版（日本神経学会）の新規発症の成人てんかんにおいて、部分発作の第一選択薬、強直間代発作の第二選択薬として推奨されています（経口投与）
8.副作用発現情報
重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、薬剤性過敏症症候群、重篤な血液障害、肝不全、肝炎（頻度不明）、膵炎、攻撃性、自殺企図、横紋筋融解症、急性腎障害、悪性症候群があらわれることがあります。
主な副作用として、鼻咽頭炎、傾眠、頭痛、浮動性めまい、注射部位炎症＊4、注射部位疼痛＊4、注射部位腫脹＊4が報告されています。
＊4：国内臨床試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）で認められた副作用

2023年6月改訂
MED-JP--2200012

本剤と併用する抗てんかん薬の種類により、本剤の有効性や安全性に差がみられたとの報告はありません。

2022年12月作成
MED-JP--2200012

本剤は併用禁忌および併用注意に該当する医薬品はなく、併用する抗てんかん薬の種類に制約はありません。

2022年12月改訂
MED-JP--2200012

本剤には併用禁忌および併用注意に該当する医薬品はありません。
本剤と主な抗てんかん薬との併用における検討では、レベチラセタムの薬物動態および併用薬の薬物動態に影響はみられませんでした。

参考情報

日本人及び外国人の健康成人及びてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行い、併用抗てんかん薬がレベチラセタムの薬物動態に及ぼす影響を検討した。
その結果、CYPに影響を及ぼさない抗てんかん薬（ガバペンチン、ラモトリギン、トピラマート、ゾニサミド）はレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさず、CYP阻害作用を有する抗てんかん薬（バルプロ酸ナトリウム、クロバザム、クロナゼパム）及びCYP誘導作用を有する抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン）はレベチラセタムの薬物動態に対し臨床的に影響を及ぼすほどの変化は及ぼさなかった。
また、日本人てんかん患者を対象としたプラセボ対照試験から得られた抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド）の血漿中濃度データを用いて、レベチラセタムがこれら抗てんかん薬の薬物動態に及ぼす影響を検討した。その結果、レベチラセタムはこれら抗てんかん薬の血漿中濃度に影響を及ぼさなかった。

2022年2月作成
MED-JP--2200012

本剤の血中濃度と有効性との関連性を厳密に検討した臨床試験は実施しておらず、治療上有効な血中濃度に関する資料はありません。

2022年2月作成
MED-JP--2200012

電子化された添付文書上、血中濃度モニタリングの必要性に関する記載はありません。
本剤は治療域が広く、漸増の期間を設定することなく、有効用量で投与を開始できます。またバイオアベイラビリティはほぼ100％で、経口投与時の薬物動態は4000mg*までほぼ線形性が確認されており、定期的にTDMを実施する必要性は低いと考えられます1)。
*承認用量は3000mg/日まで

2022年12月改訂
MED-JP--2200012

本剤の国内臨床試験では、抗てんかん薬で一般に行われているように、投与開始に際して急性の副作用発現を回避するための方法として、段階的な増量期間を設けました。また、投与終了に際しても、離脱発作を回避するための方法として、減量期間を設けました。

参考情報

2023年6月改訂
MED-JP--2200012

本剤は吸収が良好で、経口投与後速やかに血漿中濃度は最高値に達し、成人では投与3日目には定常状態に達します。

参考情報

健康成人にレベチラセタム1回1000 mgまたは1500 mg（各投与量6例）を1日2回7日間反復経口投与したとき、投与1日目（初回投与時）と7日目（最終回投与時）の血漿中濃度は共に投与後約2～3時間にCmaxを示し、その後約8時間の消失半減期で低下した。また、血漿中濃度は投与3日目には定常状態に達すると推察された。

2022年12月改訂
MED-JP--2200012

本剤の効果発現までの時間は、患者さんの発作頻度や発作型によって個人差があり、異なりますので一概には言えません。

2022年2月作成
MED-JP--2200012

本剤の有効成分であるレベチラセタムは、既存の抗てんかん薬とは異なる機序で発作抑制作用を発現することが示されています。
レベチラセタムが神経終末のシナプス小胞蛋白2A（SV2A）と結合すること、また、SV2Aに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとSV2Aの結合が、発作抑制作用に寄与するものと考えられています。
他にN型Ca2+チャネル阻害、細胞内Ca2+の遊離抑制、GABA及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制及び神経細胞間の過剰な同期化の抑制が認められ、これらも発作抑制作用に関わっていると考えられます。

2022年2月作成
MED-JP--2200012

SV2A（Synaptic Vesicle Protein 2A）は、軟骨魚類から哺乳類まで多くの動物種に認められる小胞膜を12回貫通する糖蛋白質です。内分泌細胞や神経細胞に存在しますが、特に神経系では神経伝達物質の種類に関係なく広い発現が認められます。なお、SV2蛋白質には、SV2A、SV2B、SV2Cのサブタイプが存在することが分かっています。

参考情報

SV2Aは、神経伝達物質の放出の制御に関与していると推測されていますが、その機序として細胞内基質のトランスポーターとしての機能、Ca2+依存性シナプス小胞開口放出を制御するCa2+センサーの機能を有するシナプトタグミンの調節機能、SV2Aの糖鎖部分が神経伝達物質又はATPなどを保持するマトリックスとしての機能を担う可能性が報告されています。
一方、SV2A(−/−)ホモノックアウトマウスは生後まもなく重度のてんかん発作を発現し、2～3週間で死亡すること、また、SV2A(+/−)へテロノックアウトマウスは、SV2A（+/+）の野生型に比べてピロカルピン、カイニン酸、ペンチレンテトラゾール及び6Hz刺激モデルでの発作閾値が低下することなどから、SV2Aがてんかんの病態に関与することが示唆されています。

2022年2月作成
MED-JP--2200012

本剤の吸収に及ぼす食事の影響は小さいと考えられます。

参考情報

健康成人12例に、レベチラセタム1500mgを空腹時または食後に単回経口投与したとき、空腹時と比べて、食後投与時ではtmaxが約1.3時間延長し、Cmaxは30%低下したが、AUC は同等であった。

2022年2月作成
MED-JP--2200012

本剤の初期用量であるレベチラセタムとして1000mg/日から効果の発現が期待できます。

参考情報

本剤の部分発作に対するプラセボ対照試験（成人、併用療法）の増量期間における部分発作回数減少率は、初期投与量500mg群で18.1%、1000mg群で33.3%でした。また、増量期間における副作用発現率は500mg群で26.8%、1000mg群で28.6%でした1)。
このように、初期投与量500mg群と1000mg群において副作用発現率に差が認められない一方、発作回数減少率には有意差が認められたため、本剤1000mg/日を投与開始用量と設定しました。
なお、強直間代発作ではプラセボ対照国際共同第Ⅲ相試験において、500mg/日では検討されていませんが、レベチラセタムの強直間代発作抑制効果は1000 mg/日から認められ、安全性にも新たな問題は認められなかった2)ことから、成人における部分発作に対する併用療法と同様に、強直間代発作に対する併用療法においても、開始用量は1000mg/日が適切であると判断し、用法及び用量として設定しました。

なお、参考までにイーケプラの成人に対する用法及び用量は以下のとおりです。

2022年12月改訂
MED-JP--2200012

生後1か月以上6か月未満の⼩児においては、本剤の開始⽤量であるレベチラセタムとして14mg/kg/dayから、生後6か月以上の⼩児においては、本剤の開始⽤量であるレベチラセタムとして20mg/kg/dayから、効果発現が期待できます。

参考情報

生後1か月以上4歳未満の部分発作を有する患者を対象に、本剤を生後1か月以上6か月未満の患者には開始⽤量を14mg/kg/day、生後6か月以上4歳未満の患者には開始⽤量を20mg/kg/day、と設定して⼩児国内第Ⅲ相試験（⾮盲検試験）を実施したところ、２週間投与時の週あたりの部分発作回数のベースラインからの減少率の中央値は、併用療法で8.62％でした。

4歳以上の部分発作を有する患者を対象に、開始用量を20mg/kg/日（体重50kg以上の小児では1000mg/日）と設定して小児国内第Ⅲ相試験（非盲検試験）1）を実施したところ、投与開始0～2週の週あたりの部分発作回数減少率の中央値は38.04（4.64-79.76）％であり、海外臨床試験成績と同様の効果が認められました。

また、小児強直間代発作については、小児国内第Ⅲ相試験及び海外第Ⅲ相試験の小児患者集団の結果から、小児患者に対して20mg/kg/日（体重50kg以上の小児では1000mg/日）を開始用量として併用投与した時の有効性と良好な忍容性が確認されており2) 3)、強直間代発作に対する併用療法においても、20mg/kg/日からの開始用量で設定されました。

なお、参考までにイーケプラの小児に対する用法及び用量は以下のとおりです。

2023年6月改訂
MED-JP--2200012

電子化された添付文書上、経口投与、静脈内投与（一時的に経口投与ができない患者におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法）ともに1日2回に分けて経口投与、もしくは点滴静脈内投与となっていますが、投与タイミングの規定はありません。
なお、国内臨床試験1～6)は、朝・夕の1日2回に分けて、経口投与もしくは点滴静脈内投与を行い有効性及び安全性を確認しています。

2022年12月改訂
MED-JP--2200012

本剤を飲み忘れた場合は、気がついた時に1回分を飲んでください。ただし、次の飲む時間が6時間以内の場合は1回とばして、次の時間に1回分を飲んでください。絶対に2回分を一度に飲んではいけません。

2023年1月更新
MED-JP--2200012

本剤の用法及び用量には「用時溶解して経口投与する」と記載されています。本剤は水に溶解して服用してください。

2022年12月改訂
MED-JP--2200012