ビムパット Q&A

ビムパット（一般名：ラコサミド）は、米国の国立神経疾患・脳卒中研究所のプログラムにより、抗けいれん薬候補化合物として合成された機能性アミノ酸の一種であり、複数のてんかん動物モデルで有効性が認められ、開発された薬剤です。

日本では、2016年7月に錠剤が最初に成人てんかん患者さんの部分発作に対する抗てんかん薬との併用療法で承認され、2017年8月に単剤療法の適応追加が承認されました。2019年1月には4歳以上の小児てんかん患者さんに対する用法及び用量の追加、さらにドライシロップ及び点滴静注製剤の剤形追加が承認されました。2020年12月には強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法の適応追加が承認されました。

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本剤の特徴を以下に示します。

1. 神経細胞にある電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進する抗てんかん薬です。
2. てんかん患者さんの部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する単剤療法又は併用療法により、発作抑制効果を示しました。（成人単剤療法、成人併用療法、小児併用療法）
3. 他の抗てんかん薬で十分な効果が認められていないてんかん患者さんの強直間代発作に対する併用療法により、発作抑制効果を示しました。
4. 臨床薬物相互作用試験において、抗てんかん薬を含む主要薬物＊1との薬物動態学的相互作用は認められませんでした＊2。
5. 錠剤、ドライシロップ製剤、点滴静注製剤の剤形ラインナップにより、4歳以上の小児から成人まで患者さんの状態に適した投与方法を選択できます。
6. 副作用発現情報
添付文書の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。
重大な副作用として、房室ブロック、徐脈、失神、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、薬剤性過敏症症候群、無顆粒球症が報告されています。
主な副作用として、浮動性めまい、頭痛、傾眠、悪心、嘔吐、疲労、注射部位紅斑注）が報告されています。
注）国内臨床試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）で認められた副作用※

＊1：カルバマゼピン、バルプロ酸、オメプラゾール、ミダゾラム、ワルファリン、ジゴキシン
＊2：添付文書 10. 相互作用の項に「PR間隔の延長を起こすおそれのある薬剤」との併用注意の記載があります。

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1．経口製剤
「効能又は効果」1、2）
〇てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）
〇他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法

「用法及び用量（錠50mg・100mg）」1）
成人：通常、成人にはラコサミドとして1日100mgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mgとするが、いずれも1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日400mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg以下ずつ行うこと。
小児：通常、4歳以上の小児にはラコサミドとして1日2mg/kgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kgずつ増量し、維持用量を体重30kg未満の小児には1日6mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日4mg/kgとする。いずれも1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により体重30kg未満の小児には1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日8mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg以下ずつ行うこと。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。

「用法及び用量（ドライシロップ10%）」2）
成人：通常、成人にはラコサミドとして1日100mg（ドライシロップとして1g）より投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mg（ドライシロップとして2g）とするが、いずれも1日2回に分けて用時懸濁して経口投与する。なお、症状により1日400mg（ドライシロップとして4g）を超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg（ドライシロップとして1g）以下ずつ行うこと。
小児：通常、4歳以上の小児にはラコサミドとして1日2mg/kg（ドライシロップとして20mg/kg）より投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg（ドライシロップとして20mg/kg）ずつ増量し、維持用量を体重30kg未満の小児には1日6mg/kg（ドライシロップとして60mg/kg）、体重30kg以上50kg未満の小児には1日4mg/kg（ドライシロップとして40mg/kg）とする。いずれも1日2回に分けて用時懸濁して経口投与する。なお、症状により体重30kg未満の小児には1日12mg/kg（ドライシロップとして120mg/kg）、体重30kg以上50kg未満の小児には1日8mg/kg（ドライシロップとして80mg/kg）を超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg（ドライシロップとして20mg/kg）以下ずつ行うこと。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。

2．注射製剤
「効能又は効果」3）
一時的に経口投与ができない患者における、下記の治療に対するラコサミド経口製剤の代替療法
〇てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）
〇他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法

「用法及び用量」3）
ラコサミドの経口投与から本剤に切り替える場合：
通常、ラコサミド経口投与と同じ1日用量及び投与回数にて、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。

ラコサミドの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：
成人：通常、成人にはラコサミドとして1日100mgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を1日200mgとするが、いずれも1日2回に分け、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。
小児：通常、4歳以上の小児にはラコサミドとして1日2mg/kgより投与を開始し、その後1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kgずつ増量し、維持用量を体重30kg未満の小児には1日6mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児には1日4mg/kgとする。いずれも1日2回に分け、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。
いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、1日最高投与量及び増量方法は以下のとおりとすること。 成人：成人では1日最高投与量は400mgを超えないこととし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として100mg以下ずつ行う。
小児：4歳以上の小児のうち体重30kg未満の小児では1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児では1日8mg/kgを超えないこととし、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として2mg/kg以下ずつ行う。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ1日最高投与量及び増量方法とすること。

「用法及び用量に関連する注意」
〈効能共通〉
・剤形共通1、2、3）
1 クレアチニンクリアランスが30mL/min以下の重度及び末期腎機能障害のある患者には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25%減量とするなど慎重に投与すること。また、血液透析を受けている患者では、1日用量に加えて、血液透析後に最大で1回用量の半量の追加投与を考慮すること。
2 軽度又は中等度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25%減量とするなど慎重に投与すること。
3 本剤の1日最高用量は体重30kg未満の小児では1日12mg/kg、体重30kg以上50kg未満の小児では1日8mg/kgである。本剤を1日8mg/kgを超えて投与している体重30kg未満の小児が、成長に伴い安定的に体重が30kg以上となった場合には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮したうえで、適切な用量を検討すること。なお、急激な減量は避けること。（剤形共通）
・点滴静注のみ3）
4 点滴静脈内投与から経口投与に切り替える際の経口投与の用法及び用量は、点滴静脈内投与と同じ1日用量及び投与回数とすること。
5 経口投与が可能になった場合は速やかにラコサミド経口製剤に切り替えること。［国内外の臨床試験において、5日間を超えた点滴静脈内投与の使用経験はない。］
〈強直間代発作〉
・剤形共通1、2、3）
6 本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること。［臨床試験において、強直間代発作に対する本剤単独投与での使用経験はない。］

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本剤の用法及び用量において投与のタイミングは定められていませんが、定常状態を維持するためには、1日2回朝夕の投与が望ましいと考えます。
投与間隔も定められていませんので、以下の臨床試験の情報を参考にしてください。

［部分発作］
成人における単剤療法の国際共同第Ⅲ相試験（SP0993試験）1）及び併用療法の日中共同第Ⅲ相試験（EP0008試験）2）では、朝・夕1日2回経口投与に設定していました。また、小児における併用療法の国際共同第Ⅲ相試験（SP0969試験）3）では、朝・夕1日2回、同用量を経口投与しました。
［強直間代発作］
成人及び小児における国際共同第Ⅲ相試験（SP0982試験）4）では、朝・夕1日2回、約12時間の間隔を空けて経口投与しました。

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他剤からビムパットへ、またはビムパットから他剤へ切り替える場合の切替方法について、電子添文上に規定はありません。切り替えにともなうビムパットの投与開始は通常の用法及び用量にしたがって行ってください。また、投与中止は重要な基本的注意にしたがって行ってください。

なお、ビムパットと他の抗てんかん薬との換算用量に関するデータはありません。

●他剤からビムパットに切り替える場合
他の抗てんかん薬を中止してビムパットの経口剤に切り替える場合、ビムパット電子添文の用法及び用量にしたがって投与を開始してください。なお、他剤の中止方法は他剤の電子添文をご参照ください。

●ビムパットから他剤に切り替える場合
ビムパットを中止して他の抗てんかん薬に切り替える場合、ビムパット電子添文の重要な基本的注意にしたがい、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行ってください。ただし、安全性を考慮し、より速やかに減量する必要があると判断される場合は、この限りではありません。なお、他剤の投与方法は他剤の電子添文をご参照ください。

●重要な基本的注意
連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、本剤の投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。

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日本人小児てんかん患者さんにおける併用療法及び単剤療法の用法及び用量は、日本人成人てんかん患者さんの曝露量と同じになるように用量を決定しました。
小児てんかん患者さんを対象とした母集団薬物動態解析（CL0430解析）のシミュレーションの結果から、低体重の小児が高体重の小児と同程度の血漿中ラコサミド（LCM）濃度を得るためには、低体重の小児では高体重の小児よりも体重あたりのLCM投与量を高くする必要があることが示されました。小児における体重に基づく投与量として、体重30kg未満では12mg/kg/日、30～50kg未満では8mg/kg/日、50kg以上では400mg/日と設定することにより、小児の平均血漿中濃度（CSS）は成人の最高推奨用量であるLCM400mg/日を投与した時のLCM濃度と近似することが示されたことから、30kg未満と30kg以上では異なる用量が設定されました。

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以下の内容を、患者さんにお伝えください。

飲み忘れた場合は、気がついた時に1回分を飲んでください。
ただし、次の飲む時間が6時間以内の場合は1回とばして、次の時間に1回分を飲んでください。絶対に2回分を一度に飲んではいけません。

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日本人の成人てんかん患者さんにおいて、ラコサミド点滴静注時（30及び60分間）とラコサミド経口投与時の薬物動態プロファイルは類似性が認められ、また、両製剤の有効性及び安全性は同様であることが示されたことから設定されました。

EP0036試験では、日本人の健康成人を対象に、ラコサミド200mgを30及び60分間かけて単回点滴静注した時と単回経口投与した時の薬物動態を比較しており、その薬物動態プロファイルは類似性が認められ、生物学的同等性が確認されました。
EP0024試験では、日本人の成人てんかん患者さんを対象に、ラコサミド点滴静注液（200～400mg/日）を30分間かけて1日2回、5日間投与しました。EP0024試験の安全性プロファイルは、先行試験（EP0009試験：日本及び中国における部分発作併用療法の長期継続投与試験）と同様であり、また海外試験（SP616試験及びSP757試験）のデータをひとつに併合した集団（Pool Ⅳ）での安全性プロファイルとも同様でした。治療期間の5日間とベースラインの8週間を比べて、発作回数の分布と発作型に違いはありませんでした。

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ビムパット点滴静注は希釈なしで投与できます。希釈する場合は生理食塩液、5%ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液で希釈し、希釈後は、速やかに使用してください。

希釈なしで投与する場合も1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与します。
希釈して投与する場合の希釈液の液量は設定されていません。希釈後は速やかに使用してください。

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経口製剤から点滴静注に切り替える場合、または点滴静注から経口製剤に切り替える場合、どちらの場合でも同じ1回用量及び投与回数にて切り替えて投与してください。

用法及び用量（抜粋、点滴静注100mg・200mg）
ラコサミドの経口投与から本剤に切り替える場合：
通常、ラコサミド経口投与と同じ1日用量及び投与回数にて、1回量を30分から60分かけて点滴静脈内投与する。

点滴静脈内投与から経口投与に切り替える場合の経口投与の用法及び用量は、点滴静脈内投与と同じ1日用量及び投与回数としてください。
経口投与が可能になった場合は速やかにラコサミド経口製剤に切り替えてください。

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ビムパットの治療上有効な血中濃度域として、弊社から推奨している値はありません。
TDMの必要性については、電子添文に規定はなく、ビムパット投与中に定期的にTDMを行う必要性は低いと考えられます。
しかし、服薬コンプライアンスの評価、過量投与時又は重篤な副作用の発現時、高齢者、肝機能障害患者さん及び腎機能障害患者さんにおける用量調節時等にはTDMを実施することは有用と考えられますので、個々の患者さんの状態によりご判断ください。

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本剤（ラコサミド：LCM）の代謝にはCYPが関与します。

in vitro試験の結果、薬理学的に不活性な主代謝物であるO-脱メチル体生成に主に寄与するCYP分子種は、CYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19でした。LCMの代謝に関与する他の代謝酵素は同定されていません1、2）。

また、本剤のin vitro試験及びin vivo試験において、臨床に影響を及ぼす代謝酵素阻害作用／誘導作用は示されませんでした。

ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、LCMのCYP2C19に対する阻害作用が示唆されましたが、その値からin vivoでの薬物相互作用の発生する可能性は低いと考えられました。また、その他の代謝酵素誘導作用／阻害作用は示しませんでした2）。

CYPの基質薬※1に及ぼす影響を検討したin vivo試験において、CYP2C9、2C19及び3Aの活性を阻害又は誘導しないことが示されました3）。
※1：CYP2C9基質薬としてワルファリン（S-ワルファリン）、CYP2C19基質薬としてオメプラゾール、CYP3A基質薬としてミダゾラムを用いて臨床薬物相互作用試験を実施した。

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健康成人男性24例にラコサミド300mgを空腹時または食後に単回経口投与したとき、食事はラコサミドのAUC0-t※及びCmaxに影響を及ぼしませんでした（外国人データ）。
※AUC0-t：最終定量時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積

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本剤に特異的な解毒薬はありませんので、過量投与や誤投与時には、患者さんのバイタルサインの確認及び臨床状態の観察を含む一般的な対症療法を行ってください1）。

症状：
過量投与（最大12000mg）により認められた主な症状は、浮動性めまい、悪心、発作（全般性強直間代発作、てんかん重積状態）、心伝導障害、ショック及び昏睡でした。また、海外市販後において、ラコサミド7000mgを一度に服用した例で死亡が報告されています2）。

処置：
胃洗浄等の対症療法を行ってください。また、本剤は血液透析により除去可能なため、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮してください2）。

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母集団薬物動態解析の結果、CYP誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン又はフェノバルビタールの併用により、本剤の定常状態のAUCは成人及び小児で、各々25%及び17%減少しました。なお、カルバマゼピンとの臨床薬物相互作用試験においては、本剤ならびにカルバマゼピンの定常状態のAUC0-12h及びCmaxに影響を及ぼさず、臨床使用におけるラコサミドとカルバマゼピンの薬物相互作用の可能性は低いことが示されています1）。

本剤の臨床試験における薬物相互作用試験、薬物動態解析等の結果より以下にお示しいたします。

＜部分発作：成人＞
成人の部分てんかん患者を対象としたプラセボ対照試験において、本剤と抗てんかん薬（レベチラセタム、カルバマゼピン、カルバマゼピンエポキシド、ラモトリギン、トピラマート、オクスカルバゼピンの代謝物であるモノヒドロキシ体、フェニトイン、バルプロ酸、フェノバルビタール、ガバペンチン、クロナゼパム、ゾニサミド）の血漿中濃度により、本剤とこれら抗てんかん薬の薬物相互作用を評価しました。その結果、本剤は併用抗てんかん薬の定常状態の血漿中濃度に影響を及ぼしませんでした2）。

日本人及び外国人のてんかん患者から得られた血漿中ラコサミド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行いました。その結果、CYP誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン又はフェノバルビタールの併用により、本剤の定常状態のAUCは25%減少しました1）。

健康成人男性19例に、ラコサミド（200mg/回、1日2回）の定常状態において、強いCYP3A誘導薬及び中程度のCYP2C9誘導薬であるカルバマゼピン（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、カルバマゼピンはラコサミドの定常状態のAUC0-12h及びCmaxに影響を及ぼしませんでした。健康成人男性18例に、カルバマゼピン（200mg/回、1日2回）の定常状態において、ラコサミド（200mg/回、1日2回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはカルバマゼピンの定常状態のAUC0-12h及びCmaxに影響を及ぼしませんでした（外国人データ）1）。

＜部分発作：小児＞
小児部分発作に対する併用療法の国際共同第Ⅲ相試験（SP0969試験）において、併用抗てんかん薬の血漿中濃度の平均値は、本剤投与による影響を受けませんでした。併用抗てんかん薬の血漿中濃度が本剤の維持用量に依存する傾向は認められませんでした3）。

＜強直間代発作：成人及び小児＞
成人及び4歳以上の小児に対する併用療法の承認申請では、すべての臨床試験で併用薬（抗てんかん薬を含む）の使用が可能でしたが、治験薬との因果関係が否定できない薬物相互作用を示唆する有害事象の報告はありませんでした4）。

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小児を対象とした承認申請時までの国際共同第Ⅱ相長期継続投与試験（SP848試験）の第2回中間報告の安全性の結果は、成人における既知の安全性プロファイルと一致しており、小児特有の安全性上の新たな懸念事項は認められませんでした。

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クレアチニンクリアランスが30ｍL/min以下の重度及び末期腎機能障害のある患者さんへの投与には、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25%減量とするなど慎重に投与してください1）。

腎機能の程度により、本剤のクリアランス低下によるAUCの増加や最高血中濃度の上昇がみられることから、注意深く観察し、副作用全般の発現に注意してください。

＜成人＞（外国人データ）2）
腎機能の程度の異なる成人被験者に本剤100mgを単回経口投与したとき、AUC0-tは腎機能正常者（CLCR：≧80mL/min）と比較して、軽度低下者（CLCR：50～＜80mL/min）では27%、中等度低下者（CLCR：30～＜50mL/min）で22%、重度低下者（CLCR：＜30mL/min）で59%高く、Cmaxは軽度から重度の腎機能低下者で10～14%高かったです。軽度から重度の腎機能低下者におけるO-脱メチル体のAUC0-tは腎機能正常者の1.5～4.6倍でした。
（図表1：単回投与時の薬物動態パラメータ）

＜小児＞3）
小児を対象にしたラコサミドの安全性に対する腎機能低下者への影響は検討していません。成人データに基づき、小児の軽度及び中等度腎機能低下者（CLCR＞30mL/min）に対しては用量調整は不要と考えられます。小児の重度腎機能低下者（CLCR≦30mL/min）及び末期腎機能低下者に対しては、最高用量から25%減量することが推奨されます。また、血液透析を必要とする患者さんでは、血液透析実施後に最大で1回用量の半量の追加投与の検討が必要とされます。
末期腎機能低下者に対しては、本剤の治療に関する臨床経験が少なく、また代謝物の蓄積に関するデータも少ないため注意する必要があります。全体として、腎機能低下者に対しては増量方法にも注意してください。

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血液透析を受けている末期腎機能障害患者さんには、成人は1日最高用量を300mg、小児は1日最高用量を25%減量とするなど慎重に投与してください。また、血液透析を受けている患者さんでは、1日用量に加えて、血液透析後に最大で1回用量の半量の追加投与を考慮してください。

本剤の血液透析による除去効率は、ラコサミド（未変化体）が57％、主要代謝物（O-脱メチル体・薬理学的な活性なし）が53％です。

腹膜透析や持続性腎置換療法（CRRT、CHDF、CVVH、CAVH等）を行っている患者さんに対する用法及び用量は設定されていません。

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重度の肝機能障害のある患者さん（Child-Pugh分類C）は禁忌に該当します。ラコサミドの血中濃度が上昇するおそれがありますので、投与しないでください。
軽度又は中等度の肝機能障害のある患者さん（Child-Pugh分類A及びB）には、成人は1日最高用量を300mg、小児は１日最高用量を25％減量とするなど慎重に投与してください。

＜成人＞
肝機能が中等度に低下した成人（Child-Pugh分類B）にラコサミド100mg/回を1日2回5日間反復経口投与したとき、健康成人に比べてラコサミドの定常状態のAUC0-12h及びCmaxはそれぞれ61％及び50％高かったです。また、体重で基準化した定常状態のAUC0-12h及びCmaxはそれぞれ47％及び37％高かったです。重度肝機能障害患者さん（Child-Pugh分類C）での薬物動態は検討していません。

＜小児＞
小児を対象とした本剤の安全性に対する肝機能低下者への影響は検討していません。成人のデータに基づき、小児の軽度及び中等度肝機能低下者では、最高用量から25%減量することが推奨されます。肝機能低下者では腎機能低下が随伴することを考慮し、増量方法にも注意してください。

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本剤の用法及び用量に高齢者への推奨投与量は設定されていませんが、一般に高齢者では生理機能が低下しているので、注意して投与してください1）。

本剤は投与量の約30〜40%が未変化体として腎排泄されるため、腎機能が低下している可能性がある高齢者では本剤の排泄が遅延する可能性があります。外国人高齢被験者（ラコサミド群の平均年齢：高齢男性71.3歳、高齢女性69.7歳）を対象とした海外臨床試験（SP620試験）において、反復経口投与後の体重で基準化した定常状態のAUC0-12h及びCmaxは、若年男性に比べて高齢男性及び女性は約25%高い結果でした。高齢者は体液の減少に加え、腎機能が低下している可能性があるため、クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与してください2）。

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本剤は、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。ラットにおいて胎児移行性が認められています1）。

〈参考〉
◆血液ｰ胎盤関門通過性2）
妊娠18日目又は分娩後10日の妊娠ラット又は親ラットに[14C]-ラコサミド10mg/kg（6.5MBq/kg）を単回経口投与し、ラット及び哺育児の組織分布を定量的全身オートラジオグラフィーにより測定した。放射能は母体の組織に広く分布した。全ての組織で、最初の測定時点である投与後4時間に最高濃度を示した後、放射能濃度はゆっくりと減少し、投与後24時間においても全ての組織で定量可能な放射能が検出された。胎児組織中放射能濃度は対応する母体の組織中濃度と同程度であり、[14C]-ラコサミドに由来する放射能が容易に胎盤関門を通過することが明らかとなった。

◆生殖発生毒性試験2）
1）受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（ラット）
雌雄ラットにラコサミド25、70及び200mg/kg/日の経口投与したところ、いずれの用量でも雄の生殖能に影響は認められなかった。雌では剖検及び検査した生殖パラメータ（生殖能、着床数及び胎児異常）にはラコサミドに関連した変化は認められなかった。交配前14日間における性周期の数及び生殖能にはラコサミドに関連した変化は認められなかった。交尾までの同居日数、交尾動物数、受胎率、交尾確認動物数及び妊娠動物数/交配動物数に有意差又は毒性学的な意義ある変化は認められなかった。受胎能の無毒性量は雌雄とも200mg/kg/日であった。

2）胚・胎児発生に関する試験（ラット、ウサギ）2）
雌ラットにラコサミド25、70及び200mg/kg/日を経口投与したところ、、帝王切開時の所見及び同腹児パラメータにはラコサミドに関連する変化はみられなかった。胎児の外表奇形、内臓異常、骨格奇形及び骨格変異にはラコサミドに関連する影響はみられなかった。胚・胎児発生の無毒性量は200mg/kg/日であった。
ウサギにラコサミド6.25、12.5、25mg/kg/日を経口投与したところ、25mg/kg/日群で一般状態の変化として、後肢の動き制限及びラッセル音がみられた母体数の有意な増加、運動失調及び伸筋の強直性けいれんが単発性に認められた。胎児において、ラコサミドに関連する外表奇形、内臓異常、骨格奇形又は骨格変異はみられず、胚・胎児発生に関する無毒性量は25mg/kg/日であった。

3）出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する試験（ラット）2）
ラットにラコサミド50、100及び200mg/kg/日を1日2回に分けて経口投与したところ、100及び200mg/kg/日群で母体の一般状態の変化（200mg/kg/日群の動物でみられた主な所見は虚脱、円背、後肢の開脚、歩く際の揺れ、強い揺れ及びふらつき、後肢の動き制限、体の引きずり、体の蒼白化、体温低下、鼻あるいは口周囲の赤色あるいは透明物質の付着及び散瞳）、体重、体重増加量及び摂餌量の減少が認められた。
出生児では、200mg/kg/日群で出生後生存率の減少及び児動物体重の減少が認められた。
出生児において、高感度な検査（脳重量、脳の剖検及び病理組織学的検査における評価）の結果、脳の構造には変化がみられず、その他の器官の剖検及び病理組織学的検査の結果にもラコサミドに関連した変化は認められず、出生児の発育又は一般毒性に関する無毒性量は100mg/kg/日でした。

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治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討してください。 ヒト乳汁中へ移行することが報告されています1）。

＜乳汁移行＞2）
（ラットにおける乳汁中排泄）
分娩後10日の雌SDラットに[14C]-ラコサミド10mg/kg（6.5MBq/kg）を単回経口投与すると、放射能が乳汁中に排泄されました。血漿では、放射能濃度は投与後1時間に最高濃度8.6μgeq/gに達した後、最終の測定時間である24時間後には0.34μgeq/gまで低下しました。乳汁中濃度は、投与後2時間に最高濃度7.9μgeq/gに達した後、24時間後には0.31μgeq/gまで低下しました。平均乳汁／血漿比は、投与後30分の0.7から8時間後の2.5まで増加し、その後24時間には0.9に減少しました。

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本剤の有効成分であるラコサミドには苦みがあるため、甘味剤及び香料を加え、飲みやすくするための工夫をしています。
・色：白色微黄白色（製剤）、わずかに白濁（水で懸濁した時の液）
・味：甘味があります。
・におい：香料で香り付けをしています。

ただし、味やにおいの感じ方には個人差があります。

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ビムパットドライシロップ10%は用時懸濁して経口投与する薬剤で、他剤と配合して服用した場合の有効性・安全性については検討しておりません。他剤との一包化については、個々の患者の治療上の必要性に応じてご判断いただくようお願いいたします。参考まで に、本剤と医薬品（固形剤23製品※1）との配合変化試験結果をご紹介します。詳細は資料をご参照ください。なお、本資料は他剤との配合を推奨するものではありません。

＜※1：医薬品との配合変化23製品＞
一般名：製品名（製造販売会社）※2
・バルプロ酸ナトリウム：デパケン細粒40％(協和発酵キリン)
・フェニトイン：アレビアチン散10％(大日本住友製薬)
・カルバマゼピン：テグレトール細粒50％(サンファーマ)
・ゾニサミド：エクセグラン散20％(大日本住友製薬)
・クロバザム：マイスタン細粒1％(大日本住友製薬)
・クロナゼパム：リボトリール細粒0.5％(中外製薬)
・エトスクシミド：エピレオプチマル散50％(エーザイ)
・プリミドン：プリミドン細粒99.5％「日医工」(日医工)
・アセチルフェネトライド：クランポール末(大日本住友製薬)
・レベチラセタム：イーケプラドライシロップ50％(ユーシービージャパン)
・フェノバルビタール：フェノバール散10％(藤永製薬)
・ジアゼパム：セルシン散1％(武田テバ薬品)
・アセタゾラミド：ダイアモックス末(三和化学研究所)
・プロペリシアジン：ニューレプチル細粒10％(高田製薬)
・リスペリドン：リスパダール細粒1％(ヤンセンファーマ)
・ピモジド：オーラップ細粒1％(アステラス製薬)
・アリピプラゾール：エビリファイ散1％(大塚製薬)
・アズレンスルホン酸ナトリウム水和物、L-グルタミン：マーズレンS配合顆粒(寿製薬)
・耐性乳酸菌：ビオフェルミンR散（ビオフェルミン製薬）
・アスコルビン酸、パントテン酸カルシウム：シナール配合顆粒（塩野義製薬）
・アマンタジン塩酸塩：シンメトレル細粒10％（サンファーマ）
・レボドパ：ドパストン散98.5％（大原薬品工業）
・タカヂアスターゼ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、チョウジ末、ウイキョウ末、ケイヒ末、ショウキョウ末、サンショウ末、オウレン末、カンゾウ末  ：S・M配合散（第一三共エスファ）

※2：製品の販売名及び製造販売会社名は試験実施時点の名称です。

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本剤と標準輸液の生理食塩液、5%ブドウ糖注射液、乳酸リンゲル液との希釈後の安定性を検討しています。
ビムパット点滴静注200mg1本（20mL）と生理食塩液80mL、または乳酸リンゲル液480mL、または5%ブドウ糖液80mLと配合し、室温、容器密栓及び室内散光下で24時間保存した結果、外観、pH及びラコサミドの残存率に大きな変動は認められませんでした。

（図表1_標準輸液との配合変化）

なお、ビムパット点滴静注100mgの試験は実施しておりません。

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ビムパット点滴静注を他剤と配合して投与した場合の有効性・安全性については検討しておりません。他剤と配合して投与する場合は、個々の患者さんの治療上の必要性に応じてご判断いただくようお願いいたします。

参考までに、本剤と輸液（6製品※1）、他の注射剤（23製品※2）との配合変化試験結果をご紹介します。
室温、容器密栓及び室内散光下で24時間保存した結果、試験した製剤では、外観、pH及びラコサミドの残存率に大きな変動は認められませんでした。

なお、本資料は他剤との配合を推奨するものではありません。

＜※1：輸液との配合変化6製品＞
一般名：製品名（製造販売会社）※3
・濃グリセリン、果糖：グリセオール注（中外製薬）
・炭酸水素ナトリウム：メイロン静注8.4%（大塚製薬工場）
・D-マンニトール：20％マンニットール注射液「YD」（陽進堂）
・塩化カルシウム水和物：大塚塩カル注 2％（大塚製薬工場）
・アミノ 酸・糖・電解質・ビタミン：エルネオパ1号輸液（大塚製薬工場）注）
・アミノ酸・糖・電解質・ビタミン：エルネオパ2号輸液（大塚製薬工場）注）
注）エルネオパ1号輸液およびエルネオパ2号輸液は、販売終了のためインタビューフォームから削除されています。

＜※2：他剤との配合変化23製品＞
一般名：製品名（製造販売会社）※3
・アドレナリン：ボスミン注 1mg（第一三共）
・フロセミド：ラシックス注 20mg（日医工）
・カンレノ酸カリウム：ソルダクトン静注用 100mg（ファイザー）
・ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム：ソル・コーテフ注射用 100mg（ファイザー）
・デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム：デカドロン注射液 3.3mg（アスペンジャパン）
・ガベキサートメシル酸塩：注射用エフオーワイ 100（小野薬品工業）
・ナファモスタットメシル酸塩：注射用フサン 10（鳥居薬品）
・ヘパリンナトリウム：ヘパリンNa注 1万単位/10mL 「モチダ」（持田製薬）
・セファゾリンナトリウム水和物：セファメジンα注射用 0.25g（アステラス製薬 ）
・アンピシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム水和物：注射用ビクシリン S100（Meiji Seika ファルマ）
・ゲンタマイシン硫酸塩：ゲンタシン注 10（MSD ）
・エリスロマイシンラクトビオン酸塩：エリスロシン点滴静注用 500mg（マイランEPD）
・人血清アルブミン：献血アルブミン25％静注 5g/20mL 「ベネシス」（一般社団法人日本血液製剤機構）
・ファモチジン：ガスター注射液 10mg（アステラス製薬 ）
・アシクロビル：ゾビラックス点滴静注用 250（グラクソ･スミスクライン）
・エダラボン：ラジカット注 30mg（田辺三菱製薬）
・フェノバルビタールナトリウム：ノーベルバール静注用 250mg（ノーベルファーマ）
・ジアゼパム：セルシン注射液 5mg（武田テバ薬品）
・ホスフェニトインナトリウム水和物：ホストイン静注 750mg（ノーベルファーマ）
・チアミラールナトリウム：イソゾール注射用 0.5g（日医工）
・ミダゾラム：ドルミカム注射液 10mg（アステラス製薬）
・レベチラセタム：イーケプラ点滴静注 500mg（ユーシービージャパン）
・フェニトインナトリウム：アレビアチン注 250mg（大日本住友製薬）

※3：製品の販売名及び製造販売会社名は試験実施時点（2018年）の名称です。

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