治療

てんかんの治療は、抗てんかん薬による薬物療法がメインです。抗てんかん薬の服用により、全体の約３分の２の患者さんで1年以上発作が抑制されます。残りの３分の1の患者さんは抗てんかん薬が効きにくいタイプで、難治性てんかんといわれます。これらの人には、根治手術、緩和手術などの外科的治療が実施されます。抗てんかん薬で発作が消失しない場合や、手術ができない場合には、糖質を制限するケトン食療法が提案されることがあります。また、日常生活においては、発作誘因因子を避けることも望ましいとされます^2）。

赤松直樹 監修: 「ウルトラ図解 てんかん」 P.80,110-117,126,法研, 2022より作成

てんかんの治療予後は、第一選択薬による治療後47％が発作消失、第二選択薬による治療後13％が発作消失、残り約40％が難治性との報告があります^3）。難治性てんかん患者さんは、合理的な併用療法や外科適応の可能性評価を実施します。また高齢者は特に薬物療法が有用であることが報告されています。

未治療の場合、単剤療法を開始します。診断が正しければ、約３分の２の患者さんは単剤で寛解するといわれています。服用量は少量で開始し、発作抑制まで徐々に増量していく薬剤が多いですが、副作用の発現にも注意が必要です。副作用が許容できない、あるいは十分量の服薬でも発作を抑制できない場合は、切り替えを行います。
単剤療法で発作が消失しない場合は、併用療法を行いますが、薬物相互作用や副作用に注意が必要です。併用療法で発作が抑制できない場合は、てんかんの診断の見直し、発作型の確認をして再検討します。診断や治療のプロセスに問題があれば、是正した薬物療法を行いますが、そうでない場合は、外科治療の適応を検討します^1）。
てんかん診療ガイドライン 2018では、新規発症てんかんの選択薬と慎重投与すべき薬剤がまとめられています。詳細については、ガイドラインをご参照ください。

抗てんかん薬の選択において、こちらに示すような複数の考慮すべき点があります。特に多剤併用療法の際には、薬物動態、薬力学、薬物相互作用、作用機序を考慮して併用の組み合わせを決定することが重要です。
薬物動態の主なパラメータは吸収、分布、代謝、排泄であり、これらは有効性、安全性及びホルモン剤やその他薬剤との相互作用に大きく影響します。中でも、肝代謝酵素の誘導・阻害作用や炭酸脱水酵素阻害作用のある抗てんかん薬は併用に注意が必要です。

薬力学については、相加作用、相乗作用、拮抗的作用が、有効性や安全性に影響を与えます。
薬物相互作用は併用する薬剤の薬物動態や薬力学が原因となり、治療失敗や副作用を引き起こすことが多くみられます。
作用機序については、同様の作用機序をもつ抗てんかん薬の組み合わせは、効果が得られずに副作用が相加的となる可能性があり、注意が必要です^5）。

抗てんかん薬はこれら神経細胞のイオンチャネルをターゲットにし、シナプス伝達に作用するものが多くを占め、興奮性シナプス伝達を抑制するもの、抑制性シナプス伝達を強化するものに大別されます。また、その他の作用機序として、シナプス前末端にあるシナプス小胞蛋白2Aに作用して神経伝達物質の放出を抑制する薬剤、脳内の炭酸脱水素酵素を阻害する薬剤などもあります^6）。
代表的な抗てんかん薬を、作用する標的とするチャネルや作用機序別にまとめた一覧表を示します。

抗てんかん薬の作用機序に関する報告は多数あるため、この限りではありませんが、ここでは最も明らかとなっている作用機序に基づいて分類しています^7）。

興奮性シナプス伝達機能を抑制する抗てんかん薬の作用機序には、グルタミン酸受容体に作用するもの、Ca²⁺チャネルに作用するもの、Na^＋チャネルに作用するものがあります。
シナプス後ニューロンにあるグルタミン酸受容体は、グルタミン酸が結合することで活性化しますが、細胞内への陽イオン流入を起こす「イオンチャネル型グルタミン酸受容体」が重要です。受容体は、「NMDA型」「AMPA型」「カイニン酸」の3つに分類されます。これらを阻害することで神経の興奮を抑制する抗てんかん薬があります^6）。
興奮性前シナプス終末には電位依存性Ca²⁺チャネルやNa^＋チャネルが存在します。抗てんかん薬がこれらに作用することで、Ca²⁺やNa^＋の流入を変化させ、脱分極を抑制する機序により興奮性伝達を抑制します^6）。

抑制性シナプス伝達機能を強化する抗てんかん薬の作用機序として、主にGABA系を賦活するものがあります。
シナプス後ニューロンのGABAa受容体に直接作用し、Cl−チャネルの開口の持続時間を変えずに、開口頻度を増加させるベンゾジアゼピン系抗てんかん薬や、Cl−チャネルの開口頻度は変えずに開口の持続時間を増加させるバルビツール酸系抗てんかん薬があります^6）。
GABA代謝を介した作用機序では、GABAトランスアミナーゼを阻害しシナプス間隙のGABA濃度を維持させるビガバトリンなどの抗てんかん薬、GABAトランスポータを活性化させることでGABA遊離量を増加させる機序をもつ抗てんかん薬などがあります^6）。

GABA系賦活

主にシナプス前末端にあるシナプス小胞蛋白2Aに作用し、神経伝達物質の放出を抑制するレベチラセタムなどの抗てんかん薬があります^6）。
また、脳内の炭酸脱水酵素の阻害により抗てんかん作用を示すアセタゾラミドなどの抗てんかん薬があります^6）。

シナプス小胞膜蛋白に対する作用

特にCYP450酵素誘導作用のある抗てんかん薬の長期服用により、ビタミンD血中濃度低下による骨折リスクの上昇、血中ステロイド濃度低下による性機能低下、コレステロール値上昇による心血管イベントリスクの上昇などが懸念されます。

■対処のポイント：電解質への影響

低ナトリウム血症は高齢者ほど起きやすく、長期服用を続けていくうちに全身倦怠感をきたし、血液検査で判明する場合があります。135ｍEq/L以下を低ナトリウム血症といいますが、120～130ｍEq/Lで軽度の疲労感、衰弱感が出現し、120ｍEq/Lを切ると重症です^9）。減量しても改善しない場合は、中止し、他薬剤の処方を検討する必要があります。

抗てんかん薬の薬物相互作用には、薬物動態学的相互作用と、薬力学的相互作用があります。
薬物動態学的相互作用は、薬物の吸収、代謝、分布、排泄の過程で相互作用が起こるもので、血中濃度の変動を伴います。抗てんかん薬の多くは年齢、肝機能、腎機能、併用薬などによる影響を受けやすく、薬効の有効性や安全性の個人差や薬物相互作用を引き起こす原因となっています。

薬力学的相互作用は、血中濃度の変化を伴わず、作用部位に対して薬理作用の協力、拮抗によって起こります。抗てんかん薬と他の薬剤の併用による相互の作用増強により、中枢神経抑制作用が高まったり、副作用が起こる可能性があります。
抗てんかん薬は薬物代謝酵素を誘導、阻害するものも多いため、併用する他の抗てんかん薬や他の疾患に対する薬に対して相互作用を考慮する必要があります。高齢者では併存症、併用薬をもつことが多く、また長期的な抗てんかん薬の使用においても問題となる可能性があります。相互作用により併用に注意を要する薬剤は多数あり、ここで挙げたもの以外の薬剤もあるため、併用に際しては添付文書を確認することが必要です。他剤との相互作用が少ない抗てんかん薬も近年増えつつあるため、そういった薬剤を最初から使用することも選択肢の一つです。

日本てんかん学会：「てんかん専門医ガイドブック」 改訂第2版 P.153-159, 診断と治療社, 2020より作成

外科治療（開頭手術）が可能なてんかんには、内側側頭葉てんかん、器質病変が検出された焦点てんかん、基質病変を認めない焦点（部分）てんかん、片側半球の広範な病変による焦点（部分）てんかん、脱力（失立）発作をもつ難治てんかんがあります^4,8）。
切除外科では、てんかん原性焦点の切除を目的として、器質性病巣、皮質焦点、脳葉の切除、半球切除（断離）術を行います。遮断外科ではてんかん性異常伝播の遮断を目的として、軟膜下皮質多切除、脳梁離断術を行います^8）。

抗てんかん薬で発作が抑制できない難治てんかんで、開頭手術が適応されない場合や、開頭転換手術後残存発作があり再開頭治療の適応がない症例の選択肢として、迷走神経刺激療法（VNS）があります。胸に電気刺激装置を埋め込み、脳神経の一つである迷走神経を間欠的に刺激することで、発作の頻度を減らしたり、強度を弱めたりする、緩和的治療の一つです。開頭手術よりも侵襲度が低く、治療の調整がオンデマンドで可能な治療方法です。本邦では2010年7月から保険適用となっています。本治療の施行に際しては、てんかん診療に関する十分な知識と経験を有するてんかん専門医が、技術講習会を受講し、迷走神経刺激法資格認定委員会による認定を受けた後に施行する、となっています^2,8）。

難治てんかんの食事療法として、高脂肪、低糖質のケトン食療法があります。脂肪が分解されて作られるケトン体が脳の神経細胞に作用し、発作を抑制すると考えられています。具体的には、米やパン、麺類などはできるだけ食べない、砂糖の代わりに糖質ゼロの甘味料を使用、肉・魚・卵・豆腐の主食に食用油を添加する、などがあげられます。低血糖や嘔吐、便秘、体重減少、成長不良などが起こることがあるため、原則入院で、医師や栄養士の指導のもとで実施されます^2）。

小出泰道: 「“てんかんが苦手”な医師のための問診・治療ガイドブック」 P.142, 医薬ジャーナル社, 2014
日本てんかん学会 編: 「てんかん専門医ガイドブック 改訂第2版」 P.172, 診断と治療社, 2020より作成